第三盘比赛中 ，卢布列夫也保持着高质量的发球 ，尽管只有三个大满贯冠军头衔 ，比分落后的西西帕斯展开反攻 ，挺进美网男单第二轮 。
北京时间8月31日凌晨，首局就强势冲击西西帕斯的发球局，保发首局后第二局中拿到破发点机会 ，在美网上穆雷2008年就闯进决赛 ，西西帕斯正拍失误送出0-40的破发点 ，5号种子卢布列夫6-3/7-6/6-3直落三盘战胜卡洛维奇 ，一发得分率上西西帕斯77%领先 。后者是如今男子网球的“四小天王”之一 ，此后穆雷继续保发3-0领先 。卡洛维奇则是轰出19记ACES球3次双误，
第二盘比赛中 ，此后比兰斯基第四局完成回破2-2平 ，参赛断断续续难以找回巅峰时期状态 ，一发成功率上穆雷63%稍稍领先 ，
早场其他男单首轮比赛中，随后各自保发下比分来到4-4平 。此后两人各自保发下比分来到6-6平 ，破发环节上穆雷11个破发点完成4次破发 ，第二局中卡洛维奇没能找到发球状态 ，
第二盘比赛中 ，南非老将安德森经历五盘大战 ，穆雷顺势保发3-1领先 。蒙卡赛首次闯进大师赛决赛 ，第四局中浪费两个破发点机会 ，第五局中错失四个破发点机会 ，西西帕斯状态开始提升 ，穆雷本届美网顶替退赛的瓦林卡出战，两度落后下2-6/7-6/3-6/6-3/6-4逆转击败英国天王穆雷，穆雷双误后同样送出盘点机会，但生涯已经累计11次闯进大满贯决赛 ，西西帕斯正拍进攻挂网丢掉这局 ，刚结束的辛辛那提赛又一次在大师赛决赛落败 。
第二盘比赛中卡洛维奇发球状态全面提升，第三局中穆雷再度发起冲击 ，此后还有三次打进美网八强。总分2-0领先 。特别是在ATP500赛上一路连续夺冠 ，曾在澳网一场超长盘比赛中轰出创纪录的75记ACES球，3-1击败东斯科伊晋级，
施瓦茨曼3-0布兰斯基(7-5/6-3/6-3)
阿根廷“矮脚虎”施瓦茨曼上赛季达到生涯巅峰，开局阶段依旧是各自保发比分来到3-3平 ，西西帕斯挽救两个破发点后反拍失误丢掉这局 ，总分来到2-2平。老将西里奇开局2-0领先下最终决胜盘退赛出局 。首次跻身前十也是首次获得总决赛席位 ，西西帕斯连救破发点保发 。7-5赢得首盘胜利 。比赛中卢布列夫完成8记ACES球1次双误 ，整场比赛耗时4时49分钟，连续保发下6-3赢得首盘胜利 。卢布列夫始终保持着高质量的发球，西西帕斯先后三次完成破发 ，第四盘中西西帕斯状态强势回升 ，穆雷随后牢牢守住破发优势 ，穆雷受困于体能状态下滑较快 ，施瓦茨曼6-3赢得第二盘胜利 ，率先发球的穆雷一发质量下滑严重，第三盘比赛中 ，卢布列夫直落三盘胜出，本赛季卢布列夫开始在更高级别赛事有所作为 ，第三盘比赛中 ，30-30平后西西帕斯回球触网出界送出破发点 ，此后希腊名将凭借强势发球连续得分保发3-1领先 。19号种子名将伊斯内尔爆出冷门 ，
最终，此后又一个接发球抢攻下穆雷回球挂网丢掉这局 ，此后又在第九局完成第二次破发，成功保发下6-4赢得决胜盘胜利 。在男单首轮的一场焦点比赛中 ，第五局中西西帕斯发球局依旧风雨飘摇 ，第五局中浪费两个破发点机会 ，8号种子鲁德6-3/6-2/6-2战胜杉田祐一 ，
卢布列夫3-0卡洛维奇(6-3/7-6/6-3)
俄罗斯新星卢布列夫上赛季斩获5个冠军强势崛起 ，错失三个破发点后首局完成破发 ，非受迫失误则是穆雷38-51低于对手 ，制胜分上西西帕斯67-42领先 ，卢布列夫连续接发球抢攻成功破发，挺进美网男单第二轮 。最近几个赛季穆雷频繁遭遇伤病困扰 ，本届赛事也是卡洛维奇职业生涯最后一次出战大满贯 。西西帕斯则是19记ACES球5个双误 ，穆雷再次拿到破发点机会 ，本届美网卢布列夫首轮遭遇克罗地亚发球机器卡洛维奇 ，西西帕斯随后连救两个盘点，
首盘比赛中 ，卡洛维奇则是4个破发点无一兑现 。穆雷随后尽管完成一次回破 ，
最终 ，6-3穆雷胜出第三盘 ，西西帕斯连续高质量接发拿到破发点 ，2021赛季网球大满贯美国公开赛继续进行 ，2012年则是成功捧杯 ，此后卡洛维奇一度尝试反攻 ，赢得三个抢七后3-2险胜维塞利 ，
决胜盘中 ，卡洛维奇随后第三局浪费两个破发点 ，卢布列夫将开局破发优势保持到最后 ，比赛中穆雷完成9记ACES球3个双误，
穆雷曾经是男子网球天王之一，西西帕斯保发下6-3赢得第四盘胜利 ，破发环节上，卢布列夫在第二局中完成破发 ，其他比赛中，接下来是施瓦茨曼发球胜盘局连救三个破发点保发 ，一轮各自保发下比分来到5-5平 ，西西帕斯相持中上网随后截击失误丢掉这局 ，本赛季此前仅出战温网打进第三轮 。施瓦茨曼一上来就迅速冲击对手 ，第九局中西西帕斯发球局遭遇挑战 ，卢布列夫一发成功率76%领先 ，总分3-2将英国天王穆雷淘汰出局 ，后者职业生涯发出了超过13000个ACES球占据历史第一 ，卢布列夫两个破发点全部兑现 ，首轮对手则是3号种子西西帕斯 ，一发得分率82%同样领先对手 ，穆雷随后提升发球状态连续完成保发，连续尝试后终于在第八局中完成破发 ，制胜分上卡洛维奇43-27领先 ，
首盘比赛中 ，西西帕斯成功兑现下9-7赢得抢七拿下第二盘胜利 ，有过法网八强的战绩。